داستان بازی دیابلو ۴ در دنیای پناهگاه (Sanctuary) اتفاق می‌افتد. هزاران سال قبل از رویدادهای سری دیابلو، شیطانی به نام لیلیت و فرشته‌ای به نام ایناریوس قلمرو پناهگاه را ایجاد کردند تا برای کسانی که می‌خواهند از درگیری ابدی بین بهشت و جهنم فرار کنند، پناهی فراهم آورند. البته پناهگاه هرگز برای نوع بشر ساخته نشده بود. رابطه بین آن دیو و فرشته منجر به تولد نفالم شد، نژادی با نیروهای ویژه که البته قهرمان داستان در آن دسته قرار نمی‌گیرد. او نه فرشته و نه شیطان بلکه ترکیبی متمایز از هر دو است. ساکنان پناهگاه معتقد بودند که قدرت نژاد نفالم باعث لو رفتن محل دنیای پناهگاه می‌شود و در نتیجه نقشه نابودی آن‌ها کشیدند. لیلیت که نمی‌خواست فرزندانش کشته شوند دشمنان نفالم را نابود کرد و باعث شد ایناریوس او را به دنیای خلأ تبعید کند. نفالم نیز به‌تدریج توانایی‌های خود را از دست داده و تبدیل به انسان‌های معمولی شدند.
پس از وقایع بازی‌های قبلی دیابلو یعنی نابودی سنگ روح سیاه، شکست شیطان نخستین و سقوط فرشته مرگ، زندگی‌های بی‌شماری از دست رفته و ساکنان پناهگاه خود را در تاریک‌ترین دوران‌ها دیدند. با این وجود پس از گذشت سال‌ها و با شروع بازسازی زندگی عادی، تهدیدی به قدمت خود زمین شروع به تحرک می‌کند. پنجاه سال پس از رویدادهای بازی Diablo III: Reaper of Souls فرقه‌گرایان، شرور اصلی بازی یعنی لیلیت (دختر مفیستو) را احضار می‌کنند. حالا که پس از وقایع بازی‌های قبلی، نیروهای شیاطین و فرشتگان ضعیف شده‌اند لیلیت قادر است نفوذش را در دنیای پناهگاه گسترش دهد.
قهرمان داستان، معروف به “سرگردان”، به‌وسیله روستاییانی که توسط لیلیت فاسد شده‌اند مسموم می‌شود. آنان ماده‌ای ساخته شده از خون لیلیث را به وی می‌خورانند که موجب می‌شود ارتباط خاصی بین لیلیث و سرگردان شکل گیرد. سرگردان فرار می‌کند و با لورات نهر که یکی از آخرین هوردریم‌ها از بازی دیابلو ۳ است ملاقات می‌کند. هوردریم گروهی هستند که در دنیای پناهگاه از فانیان محافظت می‌کنند. لورات نهر در مورد پیشگویی بازگشت لیلیت توضیح می‌دهد. ظاهراً ایناریوس معتقد است که او به‌تنهایی می‌تواند با کشتن لیلیت پیشگویی را محقق کند و در نهایت به بهشت بازگردد. سرگردان با کمک یک زن جوان به نام نیرل وارد مخفیگاه راتما، اولین نفالم و بنیان‌گذار نکرومانسرها می‌شود. آنجا روح راتما نشان می‌دهد که او کلیدی برای ورود به جهنم در اختیار داشته؛ اما وقتی ایناریوس کلید را از او می‌خواسته راتما امتناع کرده و ایناریوس او را کشته است. با این وجود لیلیت کلید را پیدا می‌کند.
بعد از این، سرگردان به اسکاسگلن سفر می‌کند تا هوردریم دیگری به نام دونان را ملاقات کند که سال‌ها قبل با کمک دو دروید، شیطانی به نام آستاروث را شکست داده. لیلیت دو دروید را فاسد می‌کند تا زندان آستاروث را پیدا کند و او را در ازای عبور ایمن از جهنم آزاد می‌کند. آستاروث پسر دونان یعنی یورین را در اختیار دارد که با شکست دیو او نیز کشته می‌شود. دونان سنگ روح مورد استفاده برای به دام انداختن آستاروث را بازیابی می‌کند و آماده می‌شود تا آن را تغییر دهد و لیلیت را به دام بیندازد.
سرگردان با پیوستن به لورات، شاگرد سابق او یعنی الیاس را تعقیب می‌کند که موجبات احضار لیلیت را فراهم آورده بود. اگرچه الیاس را نمی‌توان کشت، سرگردان و لورات شیی به نام چشم نابینا را پیدا می‌کنند تا نقشه لیلیت را کشف کنند: لیلیث می‌خواهد با احضار شیطان‌های کوچک‌تر به بشریت در برابر شیاطین نخستین قدرت پیروزی بخشد. او همچنین قصد دارد جوهره وجودی پدر ضعیفش مفیستو را مصرف کند و از قدرت او برای فتح جهنم استفاده کند. الیاس از جادوگری به نام تایسا به‌عنوان واسطی برای احضار آندریل، دوشیزه رنج، استفاده می‌کند که البته توسط سرگردان شکست می‌خورد. به دنبال راهی برای شکستن جاودانگی الیاس، سرگردان و هوردریم به باتلاق‌های هوازار سفر می‌کنند. الیاس از درختی به نام “درخت نجوا” دانش خود را به دست آورده اما نتوانسته بهای آن دانش که سر خودش است را بپردازد. سرگردان با آگاهی از اینکه الیاس جوهر زندگی خود را در انگشت قطع شده‌اش گنجانده، انگشت را نابود می‌کند و ارواح درخت نیز سر الیاس را از آن خود می‌کنند.
لورات از درخت می‌آموزد که دروازه‌ای به جهنم در زیر شهر کالدیوم قرار دارد. این در با استفاده از کلید راتما باز شده است. در کالدیوم، سرگردان دیو کوچک دیگری به نام دوریل، یا همان ارباب درد را شکست می‌دهد. ایناریوس برای مقابله با لیلیت به جهنم می‌رود اما خودش کشته می‌شود. دونان به‌شدت مجروح می‌شود و لورات پشت سر می‌ماند و سرگردان و نیرل را رها می‌کند تا لیلیت را تا کلیسای جامع نفرت مفیستو تعقیب کنند. خود مفیستو که در طول سفرِ سرگردان به‌صورت یک گرگ خون‌آلود ظاهر شده بود، از آن‌ها می‌خواهد که روی لیلیت تمرکز کنند.
با این وجود نیرل تصمیم می‌گیرد به جای آن از سنگ روح برای مهار مفیستو استفاده کند و معتقد است که او تهدید بزرگ‌تری است. سپس سرگردان با لیلیت روبرو می‌شود و او را شکست می‌دهد. لیلیت به هنگام مرگ هشدار می‌دهد که بدون او هیچ راه پیروزی در برابر شیاطین نخستین وجود نخواهد داشت. در انتهای بازی دیابلو و با مرگ هر دو خالق دنیای پناهگاه، گروه به خانه بازمی‌گردند. نیرل نیز به‌تنهایی و با همراه داشتن سنگ روح سفرش را شروع می‌کند تا راهی برای شکست دادن شیاطین نخستین که قرار است روزی حمله‌ور شوند بیابد.
